A Messina 1347 játék során megismerjük a pestis (avagy a "fekete halál") járvány bevezetését és terjedését a városon keresztül. Ebben az időszakban, az Európába luxuscikkeket szállító kereskedelmi hajók váratlanul egy járványt is elhoztak ezekbe az országokba - és az egyik első érintett város Messina, Olaszország volt.

A játékban a játékosok olyan fontos messinai családok szerepét veszik át, akik a pestis fertőzésétől való félelem miatt elhagyják a várost, és vidékre költöznek. Eközben más lakhelyben élő lakosok megmentésére összpontosítanak, és segítenek a járvány elleni küzdelemben a városban. Emellett igyekeznek a vidéki rezidencián is prosperálni, ahol ideiglenesen szállást biztosítanak a megmentett lakosoknak. Mindannyian ott várakoznak, hogy a járvány lecsengjen, majd visszatérnek Messinába, hogy uralják a város adott kerületeit.